Storia dei vaccini - 7

L’influenza, conosciuta prima di Cristo, affrontata con successo 50 anni fa

All'inizio degli anni Settanta viene introdotta un'importante innovazione nella produzione dei vaccini antinfluenzali: il riassortimento genetico dei ceppi del virus influenzale; questa tecnica ha permesso ai ceppi del vaccino di crescere più velocemente nelle uova di gallina embrionate.

L‘influenza è una malattia respiratoria causata da virus. Esistono due tipi principali di virus influenzali (A e B) ma molti ceppi diversi di ciascun tipo. Le malattie causate da questi virus sono spesso denominate collettivamente semplicemente “l’influenza”.

La malattia si è rivelata molto difficile da rintracciare nella storia a causa dei suoi sintomi e delle sue caratteristiche aspecifiche. Nel 412 a.C., nel “Libro delle epidemie“, Ippocrate descrisse una presunta sindrome da malattia simil-influenzale chiamata “febbre di Perinto” o “tosse di Perinto“. Mentre alcuni studiosi affermano che questa è probabilmente la prima descrizione storica dell’influenza (un’epidemia invernale e primaverile di un’infezione del tratto respiratorio superiore si verificava regolarmente ogni anno a Perinthus, una città portuale situata nella parte settentrionale della Grecia, ora Turchia), altri, tra cui il noto editore del XIX secolo di Ippocrate, Émile Littré, pensavano che una diagnosi di difterite si potesse adattare meglio, soprattutto in base alla descrizione delle complicanze (polmonite, attacchi di tosse e respiro sibilante, angina e paralisi del palato molle e arti). D’altra parte, altri sintomi riscontrati, come disturbi della vista e cecità notturna, suggeriscono una combinazione di malattie, comprese le sindromi da carenza (ad esempio carenza di vitamina A).

Il nome “influenza” ha origine nel XV secolo in Italia, da un’epidemia attribuita all’”influenza delle stelle“, che, secondo Ginctrac, imperversò in tutta Europa e forse in Asia e Africa. Sembra che l’influenza sia arrivata anche nelle Americhe. Studiosi e storici discutono se l’influenza fosse già presente nel Nuovo Mondo o se fosse trasportata da maiali contaminati trasportati su navi. Alcuni testi aztechi parlano di un focolaio di “catarro pestilenziale” nel 1450-1456 in un’area ora corrispondente al Messico, ma questi manoscritti sono difficili da interpretare correttamente e questa ipotesi sembra controversa.

I primi documenti affidabili sulla sindrome da malattia simil-influenzale risalgono al 1510, quando il virus si diffuse dall’Africa all’Europa. La prima pandemia si verificò nel 1557, anche se alcuni studiosi negano che si trattasse davvero di un’epidemia di influenza. La prima epidemia pandemica che indubbiamente corrisponde alla descrizione dell’influenza apparve nel 1580, iniziando in Asia e Russia e diffondendosi in Europa attraverso l’Asia Minore e l’Africa nord-occidentale. A Roma provocò la morte di oltre 8.000 persone, mentre in Spagna decimò le popolazioni di intere città. Successivamente ha interessato anche le Americhe.

Nel corso dei secoli, altre pandemie sono state descritte in tutto il mondo. Dal 1500 alla metà del XIX secolo furono registrate 31 epidemie influenzali, comprese otto pandemie su larga scala. Alcuni dei focolai più importanti si sono verificati nel 1729, nel 1781-1782 (una pandemia che si diffonde dalla Cina alla Russia, in Europa e nel Nord America), nel 1830-1833 (una pandemia che si diffuse di nuovo dalla Cina all’India, Filippine, Indonesia, Russia , Europa e Nord America), nel 1847-1848 e nel 1898-1900 (diffondendosi dall’Europa all’India, all’Australia, al Nord e al Sud America). Una delle più devastanti è stata la pandemia di influenza “spagnola” nel 1918-1919, che ha causato milioni di morti in tutto il mondo ed è stata definita come “il più grande olocausto medico della storia”.

Alla fine del XIX secolo l’eziologia di questa malattia non era stata ancora ben chiarita; si credeva che la malattia, definita “catarro invernale”, fosse causata da batteri (la cosiddetta ipotesi batterica), come lo pneumococco, lo streptococco o l’ Haemophilus influenzae. Quest’ultimo fu anche chiamato Bacillus influenzae o bacillo di Pfeiffer, dal nome di Richard Pfeiffer che lo descrisse per primo durante l’epidemia di influenza del 1889-1892. Questo bacillo era però già stato scoperto dal microbiologo polacco Bujwid Odo Feliks Kazimierz in materiale bioptico un anno prima.

Nel 1889, alcuni medici spagnoli credevano che l’influenza fosse una variante della febbre dengue, mentre altri attribuivano i focolai di influenza a una varietà di cause, tra cui il fuoco di cannoni sul fronte occidentale, la costruzione della metropolitana di Madrid, l’inquinamento atmosferico, le macchie solari o la diffusione dell’abitudine di fumare tabacco di scarsa qualità.

Fu solo all’inizio del ventesimo secolo che i focolai di influenza iniziarono a essere studiati sistematicamente a causa di descrizioni cliniche ben documentate e supportate da dati epidemiologici.

Nel 1918, durante la pandemia di “influenza spagnola“, alcuni scienziati iniziarono a sospettare che i batteri non fossero il vero agente della malattia influenzale: il virus era insolito perché si diffondeva molto rapidamente e con un’alta letalità. Nel 1931 Richard E. Shop, un medico che condusse le sue ricerche presso il Dipartimento di Patologia Animale presso il Rockefeller Institute di Princeton, fu il primo a isolare il virus dell’influenza: un membro della famiglia degli orthomyxovirus, da un ospite di mammiferi. Lo studioso è stato in grado di indurre la sindrome dell’influenza suina nei suini applicando secrezioni respiratorie per via intranasale. Ha anche isolato un batterio dal tratto respiratorio di suini infetti chiamato Haemophilus influenzae suis.

Quando questo batterio è stato combinato con un agente filtrabile e inoculato, gli animali hanno sviluppato le manifestazioni cliniche dell’influenza. Questi due agenti sembravano agire sinergicamente con il virus per danneggiare le vie respiratorie, creando così l’ambiente adatto necessario affinché il virus potesse esercitare i suoi effetti patologici.

Tuttavia, fu solo nel 1933 che gli scienziati inglesi Wilson Smith, Christopher Andrewes e Patrick Laidlaw isolarono per primi il virus dell’influenza A dalle secrezioni nasali di pazienti infetti, dimostrando così la trasmissione di questo virus anche nell’uomo. Alcuni anni dopo, il virologo ed epidemiologo americano Thomas Francis Junior e Wilson Smith in Inghilterra, furono in grado di trasmettere il virus ai topi grazie all’inoculazione di materiale infetto preso dal naso dei furetti. Successivamente, nel 1935, Frank Macfarlane Burnet e Wilson Smith scoprirono separatamente che il virus dell’influenza poteva essere coltivato sulla membrana corio-allantoide delle uova di gallina embrionate e nel 1936 i primi anticorpi neutralizzati generati dall’infezione dal virus dell’influenza umana sono stati isolati.

Uno studio di Smith, Andrewes e Stuart-Harris fu condotto tra le forze militari in Inghilterra nel 1937 utilizzando una vaccinazione sottocutanea con un ceppo inattivato isolato dal polmone di un topo. Nel 1938, Francis, insieme a Jonas Edward Salk, riuscì a proteggere le forze militari statunitensi. Salk avrebbe successivamente utilizzato questa esperienza di successo per sviluppare un vaccino antipolio efficace.

Negli anni successivi si verificarono importanti sviluppi: la dimostrazione che il virus inattivato dalla formalina era immunogenico nell’uomo, la purificazione del virus mediante centrifugazione ad alta velocità e la scoperta che il virus dell’influenza cresceva facilmente nelle uova di gallina fecondate, una procedura che è ancora utilizzata oggi per produrre la maggior parte dei vaccini antinfluenzali.

Nel dicembre 1942 furono avviati ampi studi sui primi vaccini contro il virus dell’influenza; questi hanno fornito la prima prova ufficiale che i vaccini antinfluenzali inattivati ​​potrebbero fornire una protezione efficace contro le epidemie influenzali. Nel frattempo è stato scoperto un nuovo ceppo di virus influenzale, il virus dell’influenza di tipo B, che è la principale causa di epidemie stagionali, così come il fenomeno del cosiddetto “influenza mismatch” (mancata corrispondenza): il disallineamento influenzale è causato da mutazioni maggiori e minori dei virus circolanti; di conseguenza, il virus contenuto nel vaccino non corrisponde al ceppo circolante, determinando una riduzione dell’efficacia dei vaccini antinfluenzali di sottotipo A.

Una nuova via di immunizzazione contro l’influenza fu così testata con il vaccino bivalente sottocutaneo inattivato contenente virus di tipo A e tipo B. Negli anni successivi, il primo vaccino bivalente fu autorizzato negli Stati Uniti e divenne disponibile per l’uso nella popolazione.

Dopo che nel 1945 il vaccino antinfluenzale inattivato viene autorizzato per l’uso nei civili, durante l’epidemia di influenza stagionale del 1947, gli studiosi hanno determinano che i cambiamenti nella composizione antigenica dei virus influenzali circolanti hanno reso inefficaci i vaccini esistenti, evidenziando la necessità di una continua sorveglianza e caratterizzazione dei virus influenzali circolanti. In seguito a ciò viene istituito nel 1952, presso l’Istituto nazionale per la ricerca medica di Londra, il Centro per l’influenza dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS). I compiti principali dell’organizzazione sono la raccolta e la caratterizzazione dei virus influenzali, lo sviluppo di metodi per la diagnosi di laboratorio delle infezioni da virus influenzali, la creazione di una rete di laboratori e la diffusione dei dati accumulati dalle loro indagini.

Nuovi composti inattivati ​​sono stati testati per la sicurezza e l’efficacia durante le epidemie stagionali negli anni ’60, in particolare sono state create due nuove formulazioni: vaccini split e subunità, che hanno anche portato ad una diminuzione delle reazioni avverse nei bambini. La pandemia del 1968 portò allo sviluppo di vaccini trivalenti inattivati ​​(TIV) contro i virus influenzali.

Nello stesso periodo, i primi vaccini antinfluenzali sono stati autorizzati in Europa, mentre negli Stati Uniti la vaccinazione antinfluenzale annuale è stata raccomandata per le persone a maggior rischio di complicanze influenzali.

Nel 1968 apparve il nuovo ceppo virale H3N2 (Hong Kong), che sostituì completamente il precedente ceppo di tipo A (H2N2, o influenza asiatica), e portò a un’altra pandemia globale con elevata morbilità e mortalità. Nello stesso anno un nuovo tipo di vaccino, il vaccino frazionato (il microrganismo è ulteriormente trattato mediante frammentazione), è stato autorizzato negli Stati Uniti.

All’inizio degli anni Settanta viene introdotta un’importante innovazione nella produzione dei vaccini antinfluenzali: il riassortimento genetico dei ceppi del virus influenzale; questa tecnica ha permesso ai ceppi del vaccino di crescere più velocemente nelle uova di gallina embrionate. Il primo vaccino a subunità è stato creato tra il 1976 e il 1977. Questo conteneva solo gli antigeni di superficie, emoagglutinina (HA) e neuraminidasi (NA), che sono stati isolati mediante successivi passaggi di purificazione. Questo strumento innovativo si è dimostrato altamente immunogenico e ben tollerato nell’uomo, soprattutto nei bambini, sebbene fossero necessarie due dosi per garantire l’efficacia del vaccino durante le epidemie. Negli anni successivi sono continuati gli studi per avere vaccini sempre migliori e sicuri.

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