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Behring e il siero contro la difterite che uccideva i bambini - BergamoNews
Storia dei vaccini - 4

Behring e il siero contro la difterite che uccideva i bambini

Se oggi non ricordiamo più che cosa significhi ammalarsi e morire di difterite lo dobbiamo a Emil Adolf von Behring, che per le sue scoperte sulla malattia e per aver posto le basi per la moderna immunologia ricevette il primo premio Nobel per la medicina nel 1901.

Alla fine dell’Ottocento la difterite mieteva molte vittime, soprattutto fra i bambini. Sei malati su dieci morivano fra atroci sofferenze, “soffocati” da un morbo che attaccava la gola rendendo quasi impossibile respirare. Se oggi non ricordiamo più che cosa significhi ammalarsi e morire di difterite lo dobbiamo a Emil Adolf von Behring, che per le sue scoperte sulla malattia e per aver posto le basi per la moderna immunologia ricevette il primo premio Nobel per la medicina nel 1901.

Cenni sulla esistenza di un malattia delle tonsille pericolosa per la vita si ritrovano già nel Talmud, dove viene citata un’affezione della gola chiamata “Askerà” che era obbligatorio denunciare alla comunità col suono della tuba (safar) in segno di allarme; ciò fa pensare ad una forma morbosa particolarmente pericolosa e contagiosa, come la difterite. Ippocrate descrive varie specie di angine, una delle quali mostra di avere i caratteri della difterite (sibilo della faringe, retrobocca ricoperto di saliva densa e vischiosa, impossibilità del malato di stare sdraiato per il pericolo di soffocare). La prima vera descrizione della difterite la si fa risalire ad Archigene di Apamea, nato ad Apamea, in Siria, venuto a Roma sotto l’impero di Traiano (53-117 d. C.), citato anche da Giovenale come medico di valore, ma valido soprattutto come chirurgo.

Ma fu Areteo di Cappadocia (fine II secolo d. C.) a farne la descrizione più esaustiva e drammatica. Areteo scrive: ”In quelli che sono presi dalla cinanche (dal greco synanche, angina), l’infiammazione attacca le tonsille, le fauci e tutta la bocca. La lingua sporge fuori dai denti, le labbra si fanno prominenti e dà loro orli fluiscono la saliva e una pituita crassa fuor di modo e frigida: la faccia rosseggia e si gonfia; gli occhi in fuori, lucenti e rosseggianti: la bevanda è respinta alle narici. I dolori sono acuti, ma quanto più minaccia la soffocazione, tanto meno sentiti: il petto e il cuore sembrano ardere tra le fiamme, e altrettanto ardente è il desiderio d’aria fresca; e così in progresso va assottigliandosi la respirazione, che finalmente impedito il passaggio dell’aria nel petto, restano i miseri soffocati”.

La difterite deve il suo nome alla parola greca diphtera (membrana) e fu così denominata nel 1821 da Pierre Fidèle Brétonneau, un rappresentante della Scuola di Medicina Clinica di Parigi, che riconobbe per primo la malattia come entità autonoma, chiarendone le differenze con la scarlattina e identificandone nella forma faringea. Brétonneau era dell’opinione che l’infiammazione potesse essere differenziata non solo in relazione al tipo di tessuto, ma anche in relazione a cause specifiche. Tra gli anni 1818 e 1820 ci fu un’epidemia di difterite a Tours ed egli ne analizzò il quadro clinico accuratamente, descrivendo le tipiche pseudo-membrane delle mucose, che potrebbero successivamente portare a mancanza di respiro e morte. Brétonneau ha utilizzato la tracheotomia (incisione della trachea) per la terapia sintomatica . Dopo due frustranti interventi sugli esseri umani e un’operazione riuscita sui cani, riuscì a eseguire un’operazione di successo su una bambina di quattro anni.

I suoi studi furono proseguiti dal suo grande allievo Armand Trousseau che, intuendo la presenza delle “tossine”, nel 1866 ammise la infettività della malattia affermando anche che questa, pur essendo localizzata alla gola, immetteva i suoi veleni in tutto l’organismo, con complicanze di tipo miocardico e renale. Egli riuscì a guarire della difterite un bambino cauterizzando le membrane difteriche con nitrato d’argento e con insufflazioni di polvere di allume e sostenendolo fisicamente con misture toniche a base di china.

Trousseau ebbe anche il merito di aver riesumato il metodo della tracheotomia per i casi di urgenza, sulle orme del suo maestro Brétonneau. Pur meritevole nelle intenzioni, il suo metodo fu però di ostacolo all’accettazione di un’altra tecnica meno cruenta che è quella della intubazione. In questo fu preceduto dal tedesco G. F. Dieffenbach che tentò una sua prima esperienza di cateterismo laringeo nel 1839 all’Ospedale della “ Charitè” di Berlino. Il vero ideatore della tecnica della intubazione fu però il pediatra francese Bouchut che presentò il suo metodo il 18 settembre 1858 all’Accademia di Medicina di Parigi, dove però fu ostacolato dallo stesso Trousseau, relatore dell’Accademia, che condannò il metodo per i difetti dello strumento.

Negli anni successivi, la difterite si dimostrò essere più facile da studiare sperimentalmente rispetto al tetano, perché mentre quest’ultimo si manifesta tardivamente, quando la tossina è già fissata al tessuto nervoso con legame irreversibile, la tossina difterica colpisce lentamente e la malattia può essere riconosciuta precocemente rispetto all’andamento ingravescente e fatale che sovente la caratterizza.

L’identificazione dell’agente causale della difterite (il batterio Corynebacterium diphtheriae) fu fatta da T.A.E. Klebs nel 1883, quando egli riuscì a colorare dei campioni ottenuti dalle membrane difteriche. L’anno successivo Loeffler riuscì a coltivare il microrganismo in terreno artificiale e mostrò che esso provocava nelle cavie un’infezione mortale molto simile alla malattia umana. Constatò anche che i bacilli difterici si trovavano solo nelle pseudomembrane e non in circolo. Questi studi consentirono in seguito di sviluppare filoni di ricerca che aprirono la strada alla scoperta, nel 1888, di Emile Roux e Alexandre Yersin dell’anatossina difterica, tappa fondamentale per la vaccino-profilassi: nel laboratorio dell’Istituto Pasteur, dimostrarono che i filtrati di brodocoltura uccidono gli animali nella stessa maniera dei bacilli viventi, inducendo Roux ad affermare: ”I microbi sono soprattutto pericolosi per le sostanze che essi producono”.

Nel 1890 Fraenkel, Behring e Kitasato scoprirono che il siero di animali immuni dal tetano conteneva una sostanza in grado di neutralizzare la tossina tetanica. Oggi la chiamiamo “immunità passiva” e viene usata ad esempio per proteggerci dal tetano, o come terapia dopo il morso dei serpenti. Behring la chiamò “sieroterapia”, inaugurando l’era dell’immunologia moderna. La sieroterapia comportava comunque molti problemi: per produrre i sieri antidifterite si usavano i cavalli, dopo la prima inoculazione i pazienti sviluppavano anticorpi contro proteine del cavallo e non si poteva ripetere la somministrazione. I sieri, inoltre, all’inizio non erano sufficientemente concentrati, non sempre funzionavano e garantivano un’immunità temporanea.

Ma nonostante i limiti, la scoperta di Behring cambiò la storia della difterite e non solo. Nel 1891 il primo bimbo cui fu inoculato il siero antidifterico guarì dalla malattia; l’anno seguente Behring firmò un accordo con un’azienda di Francoforte e cominciò la produzione su larga scala del siero: in pochi anni la mortalità per difterite crollò dal 60 al 20 per cento.

La prima sperimentazione di sieroterapia eseguita a Parigi dimostrò che il 32% dei malati del gruppo di controllo moriva nella fase acuta, mentre tra i curati con il siero antidifterico solo il 12% soccombeva. I pazienti con la variante difterica laringea più grave (croup) a causa delle complicanze respiratorie di tipo meccanico, presentarono in quell’occasione, tra i bambini sottoposti a sieroterapia, un tasso di letalità pari al 49%, mentre fu dell’86% nel gruppo di controllo. Questi primi risultati furono ulteriormente migliorati in poco tempo da Roux ed i dati vennero presentati nell’agosto del 1894 al Congresso di Igiene di Budapest.

A Torino, dopo l’adozione della sieroterapia, la mortalità per difterite passò dal 50% medio del 1888-1894 al 22% del 1897, secondo una statistica fatta da Francesco Abba del laboratorio dell’Ufficio d’Igiene di Torino. Ma la riduzione della mortalità per difterite non fu da ascriversi solamente alla sieroprofilassi. Infatti, ancor prima dell’introduzione della sieroterapia, la mortalità per difterite in Europa era diminuita, specie in Inghilterra, per merito della diagnosi precoce, delle misure igieniche e di isolamento, dell’obbligo di denuncia e delle migliorate condizioni sociosanitarie della popolazione in generale come, del resto, si era verificato per tutte le altre malattie infettive, se si esclude il periodo attorno alla I Guerra Mondiale. Nonostante il calo della mortalità, la sieroprofilassi non fu però sufficiente a interrompere la catena di trasmissione della malattia, tantomeno ad eradicarla.

Nel 1898 Ernst Salkowsky modificò una tossina trattandola chimicamente col formolo, ottenendo un prodotto, da lui chiamato tossoide, che aveva perso il potere patogeno conservando il potere immunizzante: si era sulla strada giusta. Però, per arrivare alla messa a punto di una vaccinazione attiva, occorrerà attendere fino al 1913 quando, sulle basi di idee suggerite nel 1907 da Théobald Smith, Behring effettuò le prime sperimentazioni favorevoli di immunizzazione nell’uomo. Così sviluppò quello che riteneva essere il vaccino migliore, un misto di tossina difterica e siero con antitossine terapeutiche: la tossina attenuata avrebbe provocato una reazione lieve garantendo però la formazione di anticorpi e quindi la protezione a lungo termine; le antitossine del siero dal canto loro avrebbero protetto passivamente il paziente.

All’inizio della prima guerra mondiale Behring si impegnò anche nella messa a punto della sieroterapia per il tetano: aveva già ideato una sieroterapia usata in campo veterinario ma che, applicata all’uomo, non aveva dato grandi successi. Il medico studiò nuovi dosaggi, e qualche anno dopo grazie alle antitossine somministrate ai soldati, il numero di morti per tetano si ridusse drasticamente.

Si rendeva perciò necessario avere a disposizione un vaccino che desse un’immunità attiva e duratura da estendere a tutta la popolazione, per interrompere il circolo vizioso della ciclicità della malattia, non controllabile con la siero-profilassi. In questo senso, il successivo passo fu fatto parecchi anni dopo, nel 1921, da Glenny e Sudmersen, che applicarono questo metodo alla tossina difterica, ma senza riuscire ancora a formulare un vaccino. Ma il traguardo era vicino. La vaccinazione antidifterica entrò nella pratica corrente definitivamente quando nel 1925 Léon Gaston Ramon, dell’Istituto Pasteur, riuscirà a mettere a punto un’anatossina difterica inattivando la tossina difterica con formolo al 4 per mille che si rivelò stabile e irreversibile.

Con la stessa procedura, ottenne un derivato non pericoloso in grado di attivare il sistema immunitario anche per quanto riguarda l’infezione da tetano, una malattia acuta, spesso mortale, provocata da una tossina prodotta dal batterio Clostridium Tetani. Il tetano si contrae quando le spore del batterio penetrano nell’organismo umano attraverso le ferite e si trasformano nella forma vegetativa. Il rischio di contrarre l’infezione sussiste praticamente ovunque, in quanto le spore sono molto resistenti alle condizioni ambientali. La vaccinazione antitetanica diventò obbligatoria in Italia con la legge n. 292 de 5 marzo 1963.

La vaccinazione contro la difterite fu invece applicata inizialmente in Francia nel 1938 e si diffuse rapidamente in tutti i Paesi civili. In Italia il D.L. del 6 gennaio 1939 rese la vaccinazione contro la difterite obbligatoria per tutti i bambini dal 2° al 10° anno di vita. Nonostante ciò, ci furono ritardi nell’applicazione della legge, dovuti alla scarsa capacità di persuasione dei medici di fronte alle famiglie recalcitranti per insufficiente informazione e/o per prevenzione culturale, quando, addirittura, gli stessi medici si rendevano complici di false certificazioni, fenomeno che durò molto a lungo.

Durante la II Guerra Mondiale ci fu una recrudescenza della malattia essendo la situazione sfuggita di mano alle autorità sanitarie per ovvii motivi. Ciò portò a circa un milione di casi di difterite con 50.000 morti, Russia esclusa. L’unico Paese ad essere risparmiato da questa recrudescenza epidemica fu l’Inghilterra. Quando negli anni ’50 ci fu la ripresa delle campagne vaccinali si ebbe una drastica riduzione della malattia. In Italia, per esempio, si passò dai trenta casi del 1952 agli zero casi del 1989.

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