Il dottor Andrea D’Alessio è il responsabile dell’Unità Operativa di Medicina Interna e Oncologia del Policlinico San Marco di Zingonia: in questi durissimi mesi di emergenza sono molte le osservazioni fatte sulla malattia che, a caro prezzo, hanno messo tra le mani dei medici informazioni importanti per poterla fronteggiare con le giuste armi.
Tra queste, nell’ultimo periodo, a Zingonia c’è anche il Ruxolitinib approvato a inizio aprile dall’Agenzia Italiana del Farmaco per l’uso con altra indicazione rispetto al suo utilizzo corrente.
Di seguito vi proponiamo le osservazioni del dottor D’Alessio, dalla descrizione della malattia fino ai primi, incoraggianti, risultati ottenuti con il Ruxolitinib.
CORONAVIRUS, COSA È E COME AGISCE SULL’ORGANISMO
La malattia da Coronavirus, COVID-19, è una malattia sistemica, nel senso che coinvolge l’intero organismo. Uno degli errori più comuni è quello di focalizzarsi sul danno che coinvolge un singolo organo, commettendo l’errore di evidenziare un unico aspetto della malattia: la polmonite interstiziale, la coagulopatia, la miocardite e lo scompenso cardiaco, l’insufficienza renale.
La recente ultraspecializzazione della medicina ha creato nuove conoscenze nella comprensione della funzione di ogni singolo apparato, ma non ha permesso di integrare l’attività di ogni singolo organo nel suo insieme, l’organismo umano, inteso come un’unica entità, costruito dalla sintonia dei singoli organi.
Così sono fiorite teorie semplicistiche e attenzioni ad un singolo problema, pensando che la risoluzione dello stesso potesse permettere la cura dell’intera sindrome da COVID-19.
Questa sindrome coinvolge tutto l’organismo e non solo il cuore, i vasi, i polmoni, i reni, il fegato o il cervello. Nella nostra era di informazione non controllata, siamo portati a condividere teorie semplici che appaiono sul nostro smartphone, per cui un antivirale già conosciuto in Giappone possa sconfiggere il virus, oppure che il vaccino può essere pronto in poche settimane o mesi.
È molto umano, sperare in una cura semplice ed efficace in breve tempo, ma poco scientifico. La scienza progredisce grazie a conoscenze e sperimentazioni che spesso richiedono tempo, successi e sconfitte, che superano le speranze di ogni singolo.
LE PRIME CURE
All’inizio di questa epidemia, avevamo pochi dati scientifici, per lo più raccolti dall’esperienza dei medici Cinesi; ci trovavamo di fronte a molti pazienti di cui una buona parte con sindromi respiratorie acute gravi che pressavano i Pronto Soccorsi e le Strutture Ospedaliere.
Avevamo poco tempo per capire e decidere, in mancanza di dati scientifici, abbiamo utilizzato i dati di esperienze condotte su piccole casistiche. Abbiamo sviluppato protocolli empirici, basati sulla pratica clinica e sensazioni di ogni gruppo di lavoro, per tentare di arginare l’infezione e la sua sindrome sistemica letale in una ampia fetta della popolazione.
Così si è appresa l’utilità dell’idrossiclorochina, farmaco antinfiammatorio, utilizzato nelle malattie reumatiche e con azione parziale antivirale, dimostrata poi in vitro.
Avevamo la sensazione che se somministrato precocemente, un’ampia fetta di pazienti avesse una risposta positiva.
Se poi lo associavamo, in modo ancora discutibile, in quanto non vi è un consenso scientifico unanime, con altri antinfiammatori, FANS, o cortisone, l’effetto appariva migliore e prolungato nel lenire le sofferenze dei pazienti.
Numerose osservazioni ci hanno fatto comprendere come l’eparina somministrata precocemente potesse attenuare le trombosi polmonari che spesso determinavano l’improvviso decesso dei pazienti.
Ci siamo dotati di protocolli per l’utilizzo di antibiotici, antivirali, antinfiammatori che hanno permesso di ridurre la mortalità. Abbiamo lavorato con frenesia, abbattendo i tempi della scienza e risolvendo i problemi della maggior parte dei pazienti durante le prime quattro settimane di infezione.
Tutto questo appariva parzialmente insufficiente perché una percentuale significativa di pazienti progrediva verso una insufficienza respiratoria (definita in modo semplicistico), o multiorganica (definita in modo scientifico), caratterizzata da insufficienza respiratoria, cardiaca, renale tromboembolica, ischemica cerebrale. Tale sindrome portava a morte rapidamente una larga fetta di pazienti o li condannava a luoghi periodi di soggiorno in terapia intensiva, intubati.
Il motivo di tutto questo deriva dal fatto che il Coronavisrus, o COVID-19, determina una severa reazione infiammatoria definita scientificamente “sindrome da rilascio di citochine” in una alta percentuale di malati. Tale sindrome è sistemica, interessa cioè l’intero organismo, coinvolge tutti insieme i singoli organi che lo costituiscono.
LE DUE FASI DELLA MALATTIA E LA SUA EVOLUZIONE
La malattia ha due fasi: la prima virale e la seconda infiammatoria.
Il virus inizialmente si localizza nell’epitelio respiratorio nelle vie aeree superiori, dove avviene il contagio ed avvia la sua replicazione. Questo non può avvenire se non contagia una cellula vitale di cui sfrutta l’organizzazione per riprodursi.
Da qui i sintomi che conosciamo tutti quali raffreddore, associato o meno a congiuntivite, difficoltà nel riconoscere gli odori (anosmia), febbre. L’epitelio respiratorio è uniforme dalle prime vie respiratorie (naso e seni nasali) fino ai bronchioli terminali, prima degli alveoli. Il virus colonizza l’epitelio respiratorio discendendo e raggiunge i polmoni. Questo avviene in misura variabile nella maggioranza dei soggetti. Inizia così la tosse e la mancanza di fiato, definita come dispnea.
Se tutto si esaurisse con la fase virale, guariremmo più o meno tutti, come avviene per altre forme influenzali. Questo ha indotto in errore alcuni specialisti all’inizio dell’epidemia.
Per una maggioranza di soggetti in effetti l’infezione si esaurisce qui, soprattutto se di giovane età.
Alcuni però hanno una reazione immunitaria abnorme, non regolata, come avviene nelle malattie autoimmuni. Il sistema immunitario produce una quantità enorme di mediatori infiammatori, chiamati citochine.
Questa sindrome da rilascio di citochine una volta innescata si automantiene e determina danni in numerosi organi. In particolare i macrofagi, cellule specializzate nel presentare gli antigeni (proteine del virus che stimolano i globuli bianchi a produrre anticorpi) e che hanno anche il compito di “mangiare” le cellule morte uccise dal virus, impazziscono e rilasciano, insieme alle altre cellule del sistema immunitario, le citochine in modo spropositato (interleukine e interferone).
Nei polmoni gli alveoli si riempiono di macrofagi, alcuni linfociti e tessuto morto, mentre dalla parte vascolare, si lesiona il tessuto dei vasi, l’endotelio, e determina la formazione di trombi. L’interstizio, impalcatura che sostiene alveoli e vasi si gonfia per l’infiammazione, ispessendosi. Non è più possibile lo scambio di ossigeno ed il soggetto è destinato a morire se non si interviene per tempo.
Il danno vascolare non è presente solo nei polmoni ma si diffonde al rene, al cuore, al fegato, all’intestino e al cervello, determinando quella sindrome sistemica multiorganica che può condurre a morte i pazienti. In genere l’incidenza è maggiore nei soggetti anziani, ma non è sempre così, potendo colpire anche pazienti più giovani.
Nonostante gli sforzi dei medici, una percentuale importante di malati che giungevano in Ospedale progrediva verso una sindrome sistemica inesorabile che li conduceva alla necessità della Terapia Intensiva o alla morte.
È vero che in Ospedale vedevamo i pazienti più gravi, ma noi medici del 2000 non potevamo accettare che così tanta gente potesse morire in modo rapido e con numerosi stenti. Per cui abbiamo cominciato a valutare se vi fossero dei farmaci sperimentali che potessero modificare la storia di questa malattia.
LA SPERIMENTAZIONE CON IL RUXOLITINIB
La nostra attenzione è caduta sul Ruxolitinib. Tale farmaco era stato sperimentato in Cina su una piccola casistica non ancora pubblicata e in Italia, l’Ematologia di Livorno, aveva avuto una piccola esperienza positiva su pochi pazienti, anche se la stampa aveva dato grande risalto ai successi.
All’inizio di Aprile l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) aveva approvato l’utilizzo sperimentale di Ruxolitinib con altra indicazione rispetto al suo utilizzo corrente (definito come uso compassionevole). Contemporaneamente il Comitato Etico dell’Istituto Spallanzani ne aveva approvato l’utilizzo sull’intero territorio Italiano a scopo compassionevole.
Per un Centro di media portata come il nostro aveva delle caratteristiche importanti. Vi era una autorizzazione e approvazione da parte di organi nazionali, il farmaco aveva una emivita breve e se sospeso rapidamente veniva eliminato dall’organismo. Un’altra caratteristica ci affascinava: la possibilità di somministralo precocemente ai pazienti appena ricoverati prima che si determinasse un danno polmonare e vascolare sistemico.
GLI EFFETTI SULL’ORGANISMO E I PRIMI RISULTATI
Il farmaco funziona inibendo una proteina chiamata JAK che è legata ai recettori dell’infiammazione presente sulle cellule del sistema immunitario. È in grado di ridurre – attraverso l’inibizione della via di JAK/STAT – il rilascio di citochine pro-infiammatorie (IL-6; TNFα) coinvolte nello sviluppo del quadro di malattia sistemica correlata all’ infezione da COVID-19.
La scelta su questo farmaco derivava dal fatto che in letteratura si fosse dimostrato efficace nel trattamento della sindrome da linfoistiocitosi emofagocitica: patologia caratterizzata da una ipersecrezione di citochine molto simile a quella osservata in corso di infezione da COVID-19. Inoltre viene correntemente utilizzato nel rigetto verso l’ospite da trapianto allogenico. Una sindrome drammatica in cui il midollo trapiantato attacca il soggetto ospite.
Infine è in grado di bloccare i recettori che permettono al virus di entrare ed infettare le cellule dell’epitelio respiratorio.
Una volta ricevuto il farmaco gratuitamente lo abbiamo utilizzato su alcuni pazienti in terapia presso il nostro Reparto e abbiamo osservato un rapido miglioramento delle condizioni cliniche, con riduzione degli indici di flogosi e ridotta necessità di terapia con caschi per la ventilazione (C-PAP).
Rapidamente abbiamo diffuso la terapia, previo consenso informato, ai pazienti in cura nel nostro Ospedale, permettendo un miglioramento in pochi giorni nella maggioranza dei soggetti (ad oggi circa quaranta).
Nell’ultima settimana abbiamo dimesso i primi pazienti guariti dalla sindrome di rilascio di citochine, con grande soddisfazione di tutti i Sanitari.
Presto le nostre osservazioni saranno fonte di un comunicato su una rivista scientifica.
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